康熙七年（1668），任
山陕总督。当时
陕西遭遇饥荒，
平凉、
临洮等地百姓拖欠赋税，地方官却强迫现有户民分摊补缴，导致民不聊生。莫洛果断上奏朝廷，请求免除积欠赋税，并整治“加派税银”“
火耗银”（征税时额外克扣）等弊政，赢得民心。
康熙八年（1669年），
鳌拜倒台，莫洛因曾依附鳌拜被弹劾，但康熙认为他能力强，继续留用。
康熙九年（1670），在官员考核中，他仍因旧罪被免职。陕西百姓和
甘肃巡抚刘斗、
提督张勇等官员联名请求留任他，康熙最终下旨：“任命总督巡抚，本就是为了安抚地方、爱护百姓。既然莫洛深得民心，就免去处分，继续任职。”不久，升任
刑部尚书。
康熙十三年（1674），
吴三桂假意请求撤藩试探朝廷。大多数官员反对撤藩，只有莫洛与
米思翰、
明珠等人支持康熙的撤藩决策。这一主张与康熙强化皇权的战略一致，成为推动撤藩的关键。吴三桂反叛后，
四川提督
郑蛟麟等响应。莫洛被任命为陕西
经略，兼任
武英殿大学士，掌管
兵部，赐
敕印，全权指挥征讨四川叛乱。
莫洛派兵驻守
汉中、
广元等地，击退郑蛟麟的部将何德成对
宁羌的进攻。但郑蛟麟的部将彭时亨随后占领
七盘关、百丈关，切断粮道，导致广元清军缺饷两月，军心涣散。
莫洛调派提督
王辅臣驻守宁羌，但王辅臣与莫洛早有矛盾，对调动心怀不满。他多次抱怨兵力不足、战马疲弱，甚至煽动士兵闹事。
《
清史稿》：功令褒死事，仓卒遇变与艰难效死者同，所以奖忠义也。莫洛与福（
陈福），先事宜知有变，师行有进无退，虽死不挠。