波音757-200是波音757系列的主要型号，在生产的波音757中占大多数。波音757-200型1982年1月13日出厂，同年2月19日首飞，当年12月21日取得
美国联邦航空局适航证。
757-200为波音最后定案的版本，并占了757系列的大多数。757-200亦有货运型（757-200F）及客货混合型（757-200M）。90年代后期，一些客运型757-200被改装为货机。客运型757-200有两种不同的舱门布置。一款为每边设3扇标准舱门，于机翼后方再加一扇较细的紧急逃生门，全部8扇门均设有充气逃生滑梯。另一款则为每边设3扇标准舱门（2扇于机翼前方，另一扇则于机翼后方），再于每边机翼位置加设2扇“嵌入式” （plug-type） 逃生门，取代设于机翼后方的标准舱门。757-200ER：加大航程型 （Extended-Range），从来没有完成设计阶段。一些航空公司称旗下总重量较高的-200型号为-200ER，特别是洲际航机。
波音757货机是波音757（200型）的第一个衍生机型（757-200PF），于1985年12月30日宣布推出的，当时
联合包裹服务公司（
UPS）订购了20架。1987年9月开始交付。波音757货机的基本
最大起飞重量是250000磅（113400公斤）。波音757货机在最大业载的情况下，航程约为2900海里（4020公里）。波音757货机没有乘客
舷窗和舱门，机身左侧前段装有一个大的主
货舱门。由于采用两台高
函道比发动机并实行两人驾驶制，与早期采用三人驾驶制、装4台发动机的标准机身货机，波音757货机的吨
英里成本较低。
2024年2月20日，美国联合航空公司向当地媒体证实，该公司一架执飞旧金山至波士顿航班的波音757-200型客机19日因机翼受损中途紧急降落，事发时机上有165名乘客，事件未造成人员伤亡。