在莉莉-罗丝·德普的幼年，父母在法国和洛杉矶都有安家，工作之余也会带着她一起旅行。2000年，莉莉-罗丝在母亲凡妮莎·帕拉迪丝发行的专辑《Bliss》（单曲《La Ballade De Lily Rose》）里首次发声。在父母分手后，莉莉-罗丝和弟弟杰克大部分时间待在美国，并在洛杉矶的私立学校上学。在学校里的莉莉-罗丝学业表现突出，不仅参加了辩论队，还参加了舞蹈和音乐表演。
2014年，在恐怖电影《
长牙》中饰演了一名女店员，并由此开始演艺生涯。2015年，与
娜塔莉·波特曼合作主演奇幻悬疑电影《
天文馆》，在片中饰演拥有通灵能力的姐妹花之一凯特·巴洛；7月，以迷幻复古造型出演爱尔兰说唱歌手Rejjie Snow单曲《All Around the World》的官方MV。
2016年1月24日，与
约翰尼·德普合作主演的青春喜剧电影《
瑜伽妹斗罗》在圣丹斯电影节首映，她饰演在便利店打工的少女科琳·格蕾朵；5月14日，与
斯蒂芬妮·索科琳斯基、
加斯帕德·尤利尔共同主演的音乐传记电影《
舞女》上映，她在片中饰演性感的金发女郎伊莎多拉·邓肯，凭借该片提名第22届法国卢米埃尔奖最佳新人女演员、第42届法国电影凯撒奖最佳新人女演员奖。
2018年，与
路易·加瑞尔、
莱蒂西娅·卡斯塔联合出演爱情喜剧电影《
一个忠诚的男人》，在片中饰演亚伯的朋友保罗的妹妹伊芙，她凭借该片提名第44届法国凯撒电影奖最佳新人女演员；同年，与
罗兰·拉斐特合作主演剧情电影《
猛兽》，在片中饰演敏感多疑的劳拉。
2019年，与
提莫西·查拉梅、
乔尔·埃哲顿合作出演的传记电影《
兰开斯特之王》上映，她在片中饰演法国国王查理六世之女凯瑟琳；同年，与
费利克斯·马利陶德搭档主演剧情短片《
最后的摇篮曲》，在片中饰演刚满20岁的帕洛玛。
2021年，由其出演的惊悚电影《
危机》上映，她在片中饰演深陷药物成瘾的大学生埃米·凯利；4月，与
泰伊·谢里丹合作主演的惊悚冒险电影《
太空异旅》上映，她在片中饰演飞船上的首席医疗官塞拉；12月，与
凯拉·奈特莉、马修·古迪共同出演的恐怖喜剧电影《
平安夜》上映，她在片中饰演性格带点叛逆与疏离感的索菲；同年，与
乔治·麦凯合作主演的悬疑惊悚电影《狼》上映，她在片中饰演康复诊所里的长期患者怀尔德卡特。
2024年12月25日，与
尼古拉斯·霍尔特合作主演的悬疑奇幻电影《
诺斯费拉图》在北美上映，她在片中饰演饱受精神困扰的女子埃伦。
莉莉-罗丝·德普的甜美中带着不羁和洒脱。她的外貌极具辨识度，这对于漂亮姑娘们来说更是弥足珍贵，与众不同却令人着迷。她不仅继承了妈妈的性感与美貌，还沾染了不少爸爸的艺术气质。姣好的脸庞、傲人的身材以及独特的个性气质无一不让人望而兴叹（新浪评）。