沪宜公路前身为锡沪公路，始建于1933年，1935年8月建成无锡至上海段并通车，初期连接无锡与上海，被誉为“江南第一大干道”。其宜兴段于1930年12月开工，1934年3月10日通车。1950-1952年间延伸至宜兴并更名，现为上海经嘉定、太仓、常熟、无锡至宜兴的干线公路，上海至常熟段属204国道，常熟至宜兴段属342省道。该公路于2020年1月在上海境内首设合乘车道，2023年10月启用全国首条车路协同式自动驾驶全息感知智慧高速公路测试段。

沪宜公路自上海至常熟段是204国道（G204）的一部分，自常熟至宜兴段是342省道（S342）的一部分。

2020年1月2日，沪宜公路（嘉定南门至南翔段）设置了上海市境内第一条合乘车道，即HOV车道。从2020年1月2日开始，每日7时至10时、16时至19时，合乘车道内供公共汽（电）车、载客2人及以上（含驾驶人）客车专用行驶，其他车辆不得驶入。但下列车辆可以借用合乘车道行驶：执行紧急任务的特种车辆；实施清障施救作业的车辆；根据交通信号指示允许借用合乘车道的车辆。违反上述规定的，将按照《中华人民共和国道路交通安全法》第90条规定“机动车违反规定使用专用道的”，处100元罚款。

2023年10月，全国首条满足车路协同式自动驾驶等级的全息感知智慧高速公路测试路段在苏州投入使用。建设完成的项目覆盖苏州交投集团所属绕城公司管辖的苏台高速 S17（黄埭互通-湘城枢纽）和沪宜高速 S48（湘城枢纽-阳澄湖北互通）。

2024年3月，锡宜高速（无锡至宜兴）公路雪堰枢纽至西坞枢纽段扩建工程第一批次漕桥互通、屺亭互通两座上跨主线匝道桥安全顺利拆除，雪堰枢纽至宜兴西互通段主线准时恢复交通。5月28日，锡宜高速公路全线首座桥梁完成架设。8月3日获悉，锡太高速惠山新城隧道段工程已顺利完成施工招标，即将步入开工建设阶段。9月28日，锡宜高速公路XYK-4标左幅桥梁架设工作全部完成。12月6日消息，锡宜高速公路扩建工程屺亭互通主线特大桥钢桁梁拼装全部完成。

2025年3月12日，锡宜高速公路上跨新长铁路特大桥右幅110主桥平稳移出铁路范围到达指定区域，圆满完成了拆除任务。3月21日消息，无锡至宜兴高速公路雪堰枢纽至西坞枢纽段扩建工程2标364根桩基施工全部完成，标段全面进入桥梁下部结构施工阶段。3月23日，锡宜高速公路扩建工程屺亭互通主线特大桥主跨钢桁梁东半幅安装成功，标志着锡宜高速扩建工程左幅实现全线贯通。扩建工程采用双侧拓宽方案，路基宽度42米，桥涵荷载等级为公路1级，西氿大桥等关键节点采用钢混叠合梁结构。4月，锡宜高速公路宜兴往无锡方向半幅已全面进入摊铺沥青阶段。4月16日，无锡至宜兴高速公路雪堰枢纽至西坞枢纽段扩建工程排水沥青路面上面层试验段施工完成。4月，无锡至宜兴高速公路雪堰枢纽至西坞枢纽段扩建项目关键控制性工程——西氿大桥西半幅（无锡往宜兴方向）钢混叠合梁吊装完成。6月20日15时，S48沪宜高速雪堰枢纽至西坞枢纽段采取半幅借道方式恢复双向通行。7月1日，锡太高速公路钻孔灌注桩首件工程正式开钻。7月，锡宜高速1标顺利完成了全部梁板架设任务，标志着项目主体结构实现全线贯通。8月7日，锡太高速XTC-XS1标桥梁钻孔灌注桩正式开钻。10月15日，锡宜高速上跨新长铁路立交桥工程右幅桥梁顺利通过涉铁验收。10月19日，锡宜高速公路扩建项目屺亭互通主线特大桥西半幅安装顺利完成。10月25日消息，锡太高速苏州段第一次工地会议顺利召开，标志着项目前期准备工作全面落地，工程建设正式进入实质性全面施工阶段。11月18日，无锡至宜兴高速公路雪堰枢纽至西坞枢纽段扩建工程通过交工验收，即将正式通车。该项目起于雪堰枢纽北侧，经武进区、宜兴市，止于西坞枢纽，路线全长35.7公里（其中武进段5.3公里），采用双向八车道标准扩建，设计速度120公里/小时。12月11日，锡宜高速公路改扩建工程正式通车。