明洪武三年（1370年）改元代兴元路为汉中府，隶属于陕西布政司，府治设于南郑县（今汉台区）。初辖8县1散州，经多次调整后形成包含宁羌州等1散州的行政格局。该府在明代历经农民起义冲击，正德至崇祯年间多次成为军事要冲。清乾隆至道光年间陆续析置留坝厅、定远厅、佛坪厅等新行政单位。

明洪武三年（1370年）改元代兴元路为汉中府，持续沿用至清初。

万历元年（1573年）始建沔县砖城，标志着边疆防御体系强化。清乾隆三十年（1765年）析凤县、褒城县地置留坝厅，嘉庆七年（1802年）分西乡县东南部设立定远厅，道光五年（1825年）划洋县、周至县地置佛坪厅，形成新的辖区管理体系。

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永乐至成化年间（1403-1487年）多次重修武侯祠，万历年间（1573-1620年）在沔县新建武侯祠并立碑纪念。万历四十六年（1618年）编纂完成《汉中府志》，系统记载行政建制与军事史实。

初设时直属陕西行省，洪武三年（1370年）改设汉中府。辖境东接郧阳府，南邻四川保宁府，西连巩昌府，北界西安府。

以汉江谷地为核心区域，包含秦岭山地与巴山丘陵。洪武三年改设汉中府，治所南郑县自东汉以来延续千年行政中心地位。