1996年，参演个人首部电视电影《Docteur Sylvestre》。1998年，与
蒂姆·罗斯、
普路特·泰勒·文斯等联合出演的剧情电影《
海上钢琴师》上映，她在片中饰演清秀动人的女孩帕多万。
1999年，与
帕特里克·坦西、
理查德·贝里共同主演爱情电影《
现代美女与野兽》，在片中饰演贫民窟里一个漂亮的小姑娘艾格尼丝。2000年，与
汉斯·麦瑟逊合作主演爱情电影《
爱欲旋律》，在片中饰演犹太籍女钢琴演奏家索菲。
2001年4月，由其出演的喜剧电影《八月十五》上映；12月，在法国巴黎的卡琳戏院进行了首次舞台剧《Crime et Chatiment》的演出。2002年，由其主演的爱情奇幻电影《
Jojo la frite》上映。2004年，与
塞瑞尔·戴思科斯、
蒂埃里·莱尔米特联合出演剧情电影《L'enfant de l'aube》。
2006年，与
帕迪·康斯戴恩 、
奥斯卡·伊萨克共同出演的剧情电影《
致命核料》上映。2007年，由其主演的惊悚犯罪电影《
欲海情鸳》上映；同年，与阿尔贝·杜邦泰尔、玛丽·基亚尔等联袂出演科幻惊悚电影《
脑网追凶》，在片中饰演年轻非法入境者玛侬·布永。
2008年，与
范·迪塞尔、
杨紫琼共同主演科幻冒险电影《
生死新纪元》，在片中饰演气质独特的神秘少女阿诺拉；同年，与托莫·希思黎、
克里斯汀·斯科特·托马斯联合出演惊悚冒险电影《
决战豪门》，在片中饰演设计陷害拉戈·温奇的帮凶丽雅。2009年，与
弗朗索瓦·克鲁塞合作主演剧情电影《
上路前来一杯》，她凭借该片获得第35届法国凯撒电影奖最佳新人女演员。
2010年，与杰拉尔·德帕迪约、
贝诺特·波尔沃尔德联合主演历史题材电影《
另一个大仲马》；11月，与
朗贝尔·维尔森、
加斯帕德·尤利尔共同主演剧情电影《
蒙庞西耶王妃》，在片中饰演皇室继承人之一的玛丽·梅济耶尔。2011年，与
卡洛尔·布盖合作主演剧情电影《
爱无可赦》，她在片中饰演美丽的不动产经纪人茱迪丝。
2012年，与
汤姆·希德勒斯顿、
朱丽·沃特斯联合出演的战争电影《
亨利五世》上映，该片改编自莎士比亚的同名历史剧；同年，主演剧情电影《
昂贝琳》；11月，与
弗朗索瓦·格扎维埃·德梅松、
尼古拉斯·迪佛休尔联袂出演的喜剧电影《
亲如手足》上映。
2013年，与
让·雨果·安格拉德合作主演的犯罪奇幻电影《理查德·肯普的另一面人生》上映；7月，与
伯努瓦·马吉梅尔搭档主演的爱情喜剧电影《
隐秘的恋情》上映；9月，与
克里斯托弗·瓦尔兹共同主演的科幻电影《
零点定理》上映，她在片中饰演金发碧眼的美女布莱斯利。
2014年，与
埃里克·布吕诺合作主演爱情电影《
美的统治》。2015年，与
本尼西奥·德尔·托罗、
欧嘉·柯瑞兰寇联合主演的战争喜剧电影《
美好的一天》上映；同年，与
尼古拉斯·吉劳德、
奥尔本·勒努瓦联合主演剧情短片《La Vitesse du passé》。
2016年，与
斯蒂芬妮·索科琳斯基、
加斯帕德·尤利尔联合出演的歌舞传记电影《
舞女》上映，她凭借该片提名第42届法国凯撒电影奖最佳女配角；同年，与
尼古拉斯·迪佛休尔合作主演的剧情电影《
一个体面的男人》上映。
2017年，与
伯努瓦·马吉梅尔搭档主演的剧情电影《
痛苦》上映，她在片中饰演与抗战丈夫罗伯特分离之痛的玛格丽特，凭借该片提名第44届法国凯撒电影奖最佳女主角；10月，由其出演的战争犯罪电影《
天上再见》上映，她凭借该片提名第43届法国凯撒电影奖最佳女配角。
2018年，与
皮埃尔·德·兰登尚朴合作主演的剧情电影《
转向风》上映。2020年，由其出演的战争电影《
誓血五人组》上映，她在片中饰演保守良心谴责的富家女海蒂；11月，与
詹姆斯·弗洛伊德、乔·本·艾耶德等联合出演的惊悚战争剧《无丁之地第一季》播出；同年，与
弗雷德里克·皮埃罗共同主演的电视剧《治疗》首播。
2021年，与
莱耶·萨勒、
费利克斯·莫阿蒂联合主演家庭电影《
真正的家人》，在片中饰演与丈夫、两个儿子还有6岁的西蒙幸福地生活在一起的安娜；10月，与
马修·阿马立克、
乔丝安·巴拉思科联袂主演的爱情喜剧电影《
沙拉拉》上映。
梅兰尼·蒂埃里是一位才华横溢的演员。在电影《痛苦》中，梅兰尼·蒂埃里饰演的玛格丽特·杜拉斯引人入胜，她的表演令人震惊：不安和困惑，无处可寻。蒂埃里的作品更令人印象深刻的是，这部电影从来没有让观众看到她在一切顺利的时候的性格，但在她踱步和吸烟的循环中，向观众展示了一个人是如何生活在一个永久的喋喋不休的状态中。在电影《转向风》中，故事节奏观众都很熟悉，但法国女演员梅兰尼·蒂埃里无畏的表演赋予了影片一种原始的力量和紧迫感，这有助于该片在喧嚣中脱颖而出（indiewire、npr、《好莱坞报道者》综合评）。