1971年，执导个人首部短片《五月十五号》。1975年，担任剧情电影《
老枪》的助理导演。1979年，担任剧情电影《Zoo zéro》的助理导演；同年，担任助理导演的剧情电影《Retour à la bien-aimée》上映。
1980年，担任剧情电影《Pile ou face》的助理导演。1984年5月14日，担任助理导演的剧情电影《
德克萨斯的巴黎》上映。1986年，担任犯罪喜剧电影《
不法之徒》的助理导演，该片由
吉姆·贾木许执导；同年，担任剧情电影《牺牲》的选角导演。1987年，担任奇幻爱情电影《
柏林苍穹下》的助理导演，该片由
维姆·文德斯执导。
1988年，执导个人首部电影《
巧克力》，影片入选法国《电影手册》杂志年度十佳，并且入围第41届戛纳国际电影节主竞赛单元。1990年9月5日，执导的剧情电影《
无恐无惧》在法国上映，该片讲述了两个青年卷入非法斗鸡事件的故事，入围第47届威尼斯国际电影节主竞赛单元。1991年12月24日，与
香特尔·阿克曼、勒内·阿利奥等联合执导的剧情电影《
莫忘记》在德国上映。
1994年5月18日，由其执导的惊悚电影《
难以入眠》上映，影片入选法国《电影手册》杂志年度十佳；同年，执导由Alice Houri、Jessica Tharaud合作主演的爱情电影《美国回老家》，影片入选法国《电影手册》杂志年度十佳；此外，还与帕特里西亚·玛佐、香特尔·阿克曼等联合执导了青春剧《那个时代的少男少女》。1995年，参演由
拉埃蒂恰·玛松执导的剧情电影《
够了或不够》。
1996年，执导剧情电影《
兄兄妹妹》，该片由
文森特·加洛、
格莱戈尔·科林共同主演，入围第49届洛迦诺国际电影节主竞赛单元。1999年2月3日，参演的爱情喜剧电影《
维纳斯美女沙龙》在法国上映；8月，担任编剧的剧情电影《麦地纳》在瑞士上映；9月4日，由其执导的剧情电影《
军中禁恋》在意大利上映，该片由
德尼·拉旺、
米歇尔·索博合作主演，获得第50届柏林国际电影节《柏林报》评审团-特别提及奖。
2001年，执导由文森特·加洛、Tricia Vessey共同主演的惊悚电影《
日烦夜烦》。2002年，与多位导演联合执导剧情电影《
十分钟年华老去：大提琴篇》；同年，执导由瓦莱丽·勒梅西埃、
文森特·林顿搭档主演的剧情电影《
荒唐周五夜》；此外，还在纪录片中《Une pure coïncidence》出镜。
2004年9月9日，由其执导的剧情电影《
心之潜蚀》上映，该片由
米歇尔·索博、
格莱戈尔·科林合作主演，该片入围第61届威尼斯国际电影节主竞赛单元。2006年，执导纪录片《影舞者马德》。
2008年，执导剧情电影《
35瓶朗姆酒》，该片讲述了父女情谊以及父亲与前女友、与朋友之间的故事。2009年，执导由
伊莎贝尔·于佩尔、
伊萨赫·德·班克尔合作主演的剧情电影《
白色物质》，该片入围第66届威尼斯国际电影节主竞赛单元。2011年8月7日，执导的剧情短片《
致恶魔》在澳大利亚上映。
2013年，执导由文森特·林顿、
基娅拉·马斯特洛亚尼等联合主演的剧情电影《
混蛋》，该片入围第66届戛纳国际电影节一种关注单元-一种关注大奖；同年，与多位导演联合执导传记短片《威尼斯70周年：重启未来》。2017年，执导由
朱丽叶·比诺什领衔主演的剧情电影《
心灵暖阳》，该片入围第70届戛纳国际电影节导演双周单元。
2018年，执导由
罗伯特·帕丁森、
米娅·高斯搭档主演的科幻冒险电影《
太空生活》，该片入围第66届圣塞巴斯蒂安国际电影节主竞赛单元-金贝壳奖；同年，与
巴里·阿茨玛等联合执导爱情电影《
鹿特丹，我爱你》。
2022年，执导由
朱丽叶·比诺什、文森特·林顿合作主演的爱情电影《
双刃剑》，该片入围第72届柏林国际电影节主竞赛单元金熊奖，她凭借该片获得第72届柏林国际电影节最佳导演银熊奖；10月14日，由其执导的爱情惊悚电影《
正午之星》上映，该片由
玛格丽特·库里、
乔·阿尔文合作主演，入围第75届戛纳国际电影节主竞赛单元-金棕榈奖，获得第75届戛纳国际电影节主竞赛单元-评审团大奖；12月，获得第48届洛杉矶影评人协会奖终身成就奖。
2023年，担任第71届圣塞巴斯蒂安国际电影节主竞赛单元的评审团主席。2024年，获得第55届瑞士尼翁真实电影节“荣誉人物”。2025年，执导由
米娅·麦肯纳·布鲁斯、
马特·狄龙、
伊萨赫·德·班克尔联合主演的剧情电影《
卫兵的呐喊》，该片聚焦塞内加尔某建筑工地，围绕工人夜间与一名男子的冲突展开，入围第73届圣塞巴斯蒂安国际电影节主竞赛单元金贝壳奖。
克莱尔·德尼每一部作品中几乎都有非洲元素出现，比如非洲的土地、沙漠、黑色皮肤等。关于她的影片特色，毕业于La Fémis学院的她实则没有学院派的影子，手法非常独特。虽然深受法国新浪潮和女权主义运动影响，却丝毫没有受到禁锢，自始至终有着自己特属的人性处理方式。在影片中，她将内心最真挚的感受都贯入感情、性爱、生死、记忆里，一气呵成，这种前卫的手法使得众人无法将其单独归类为某派别的导演。她的影像风格既另类又迷人，影片中出现很多日常化的生活画面，这展现出她对生活坦率而冷静的思考（张静评）。